Выбор жанра
Климактерические препараты при сахарном диабете

Климактерические препараты при сахарном диабете

М. Б. Анциферов, доктор медицинских наук
О. Р. Григорян
Эндокринологический научный центр РАМН, Москва

Современная женщина проводит около трети своей жизни в состоянии менопаузы. В этой же возрастной группе отмечается высокая распространенность сахарного диабета второго типа и ожирения. Поэтому каждому практикующему врачу необходимо иметь представление о клинико-метаболических и гормональных изменениях, происходящих в этот период в организме женщины.

Актуальность использования заместительной гормональной терапии у женщин с СД второго типа в климактерии

В настоящее время многие врачи негативно относятся к гормональным контрацептивам; это отношение автоматически переносится и на заместительную гормональную терапию (ЗГТ) в пременопаузальном и постменопаузальном периодах. И пероральная контрацептивная терапия, и заместительная гормональная терапия включают в себя назначение эстрогенов, обычно в комбинации с прогестагенами. Принципиальное отличие заключается в том, что при пероральной контрацептивной терапии проводится терапия синтетическими эстрогенами в дозах, превышающих физиологические, для подавления овуляции, в то время как при заместительной гормональной терапии имеющаяся гормональная недостаточность корректируется только натуральными эстрогенами, которые менее активны, чем синтетические, и имеют совершенно другую структуру. Помимо этого натуральные эстрогены в процессе метаболизма в печени не влияют на микросомальные ферменты, которые участвуют в процессах фибринолиза, гемокоагуляции и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Период менопаузы упрощенно рассматривают как состояние, обусловленное дефицитом гормонов яичников, а заместительную терапию — как лечение, направленное на восстановление пременопаузального гормонального гомеостаза. Лучше всего изучена и чаще всего применяется монотерапия эстрогенами. Добавление прогестагенов к монотерапии эстрогенами является более физиологичным режимом ЗГТ, однако они могут нивелировать благоприятное действие эстрогенов, особенно на сердечно-сосудистую систему.

Наряду с подавлением овуляции действие избыточного количества эстрогенов приводит к нарушениям метаболизма углеводов. Самым важным их звеном является повышение активности кортикостероидов, приводящее к инсулинорезистентности. Эти изменения не отмечаются при назначении физиологических доз заместительной гормональной терапии. Фактически физиологическая заместительная гормональная терапия эстрогенами приводит к улучшению показателей углеводного обмена.

По данным большинства исследований, считается целесообразным использование именно термина «заместительная гормональная терапия», однако необходимо время для формирования как у врачей, так и у самих женщин определенного стереотипа, согласно которому менопауза ассоциировалась бы с заместительной гормональной терапией.

Общеизвестно, что на пациенток сильное влияние оказывает как популярная литература, так и точка зрения врача, делающего акцент на возможные отрицательные эффекты ЗГТ. Создается впечатление, что, несмотря на интенсивную пропаганду ЗГТ, подавляющее большинство наших врачей и женщин смирились с необратимостью климактерических расстройств. Страх перед онкологическими заболеваниями затрудняет преодоление стереотипа: климактерический синдром — неизбежность, которую надо перетерпеть. Особенно это отчетливо видно на примере женщин, страдающих сахарным диабетом. Влияние ЗГТ на углеводный обмен и недостаток информации по данной проблеме становятся причиной того, что больные сахарным диабетом от проведения ЗГТ, как правило, отказываются.

Основными причинами отрицательного отношения врачей и пациенток, больных СД II типа, к заместительной терапии является, во-первых, разобщенность в работе акушеров-гинекологов и эндокринологов, а во-вторых, распространенное как среди пациентов, так и среди врачей убеждение, что заместительная гормональная терапия и СД несовместимы. Помимо этого на пациенток, больных СД II типа, огромную роль оказывает отрицательное отношение к заместительной гормональной терапии родственников и друзей. Определенное значение имеет также возраст, уровень образования и жизненная позиция самой больной.

Обучение женщин с климактерическим синдромом на фоне сахарного диабета второго типа в школах по менопаузе позволяет добиться психосоциальной адаптации к проводимой заместительной гормональной терапии.

Особенности течения климактерического синдрома у женщин с сахарным диабетом второго типа

Частота встречаемости сахарного диабета значительно увеличивается у женщин в возрасте старше 50 лет. Сахарный диабет гораздо чаще встречается у женщин, чем у мужчин аналогичного возраста; общая распространенность сахарного диабета у женщин в возрасте 55-64 года на 62% больше, чем у мужчин. Возможно, что менопауза оказывает определенное влияние на повышение распространенности СД в этой возрастной группе женщин (Дедов И. И., Сунцов Ю. И.).

У женщин с сахарным диабетом второго типа начало климактерия приходится на 48-49 лет, менопауза наступает в 49-50 лет, то есть на два — три года раньше, чем у здоровых женщин. Средняя продолжительность менструальной функции составляет 38-39 лет, а длительность климактерического синдрома — 3,5-4 года. У большинства больных выявляется средняя степень тяжести климактерического синдрома. При этом превалируют жалобы вегетососудистого характера. Длительность климактерического синдрома без лечения посредством ЗГТ в среднем составляет два — четыре года. При этом у 62% пациенток наступление климактерического синдрома происходит в осенне-весенний период на фоне декомпенсации основного заболевания, значительно ухудшая его течение.

У женщин с сахарным диабетом второго типа на первый план выступают жалобы вазомоторного и эмоционально-психического характера, что, по-видимому, обусловлено уже имеющейся висцеральной нейропатией и лабильностью вегетативной нервной системы. Наиболее часто выявляются жалобы на повышенную потливость, приливы жара, учащенное сердцебиение, депрессию, раздражительность. При этом 99% пациенток жалуются на сниженное либидо и 29% — на сухость кожи и выпадение волос. На втором месте — урогенитальные нарушения, в основе которых лежит длительная глюкозурия, развитие висцеральной нейропатии с поражением мочевого пузыря. Что касается поздних обменных нарушений, то сердечно-сосудистые заболевания выявляются у 69% женщин; остеопения у женщин в фазе пременопаузы — в 33,3% случаев, у женщин в фазе постменопаузы — в 50% случаев. В остальном течение климактерического синдрома у женщин, больных сахарным диабетом второго типа, и у здоровых женщин мало чем различаются.

Урогенитальные нарушения в климактерии при сахарном диабете второго типа

По данным наших исследований, 87% женщин, больных СД II типа, предъявляют жалобы на сухость, зуд и жжение во влагалище; 51% — на диспареунию; 45,7% — на цистальгию и примерно 30% — на недержание мочи. Это обусловлено тем, что снижение уровня эстрогенов после наступления менопаузы приводит к прогрессирующим атрофическим процессам в слизистой уретры, влагалища, мочевого пузыря, связочном аппарате тазового дна, в периуретральных мышцах. Однако у женщин с СД второго типа на фоне возрастного эстрогенового дефицита важную роль в развитии мочевых инфекций играют: снижение иммунитета; длительная глюкозурия; развитие висцеральной нейропатии с поражением мочевого пузыря. При этом формируется нейрогенный мочевой пузырь, нарушается уродинамика и постепенно нарастает объем остаточной мочи, что создает благоприятные условия для восходящей инфекции.

Все вышеперечисленное приводит к прогрессирующим атрофическим процессам в слизистой уретры, влагалища, мочевого пузыря, в связочном аппарате тазового дна и в периуретральных мышцах. Указанные процессы лежат в основе формирования нейрогенного мочевого пузыря. Естественно, что все описанные факторы в совокупности с тяжелым эмоциональным настроем влекут за собой снижение полового влечения у 90% женщин. Наряду с этим урогенитальные нарушения приводят сначала к диспареунии, а затем и к невозможности половой жизни, что еще больше усугубляет депрессивное состояние, вызванное возрастным процессом.

Основные положения по использованию заместительной гормональной терапии у женщин, больных сахарным диабетом второго типа в климактерии

В настоящее время общепринятыми считаются следующие положения по использованию ЗГТ.

1. Использование натуральных эстрогенов и их аналогов.

2. Назначение физиологических (малых) доз эстрогенов, которые соответствуют концентрации эстрадиола в фазе ранней пролиферации у молодых женщин.

3. Сочетание эстрогенов с прогестагенами или (редко) с андрогенами, которое позволяет исключить гиперпластические процессы в эндометрии.

4. Назначение женщинам, перенесшим гистерэктомию, монотерапии эстрогенами (эстрадиол) прерывистыми курсами.

5. Продолжительность гормонопрофилактики и гормонотерапии составляет 5-7 лет; именно этот временной период требуется для обеспечения профилактики остеопороза, инфаркта миокарда и нарушений мозгового кровообращения.

В клинической практике наиболее распространен пероральный метод назначения заместительной гормональной терапии в постменопаузе, о котором лучше осведомлены и пациентки, и врачи. Это связано также с простотой и дешевизной метода.

К настоящему времени представлено лишь несколько исследований по влиянию конъюгированных эстрогенов в обычно назначаемой дозе, составляющей 0,625 мг/день, на углеводный обмен у женщин с сахарным диабетом второго типа. Половина из них свидетельствует об улучшении углеводного обмена, другая — об отсутствии какого-либо влияния на углеводный обмен. Вместе с тем гипергликемизирующий эффект эстрогенов является временным, зависит от дозы и длительности их применения и не является противопоказанием к назначению при соответствующей коррекции углеводного обмена. Считается, что доза эстрогенов, превышающая 1,25 мг/день, приводит к значительному ухудшению глюкозотолерантности и инсулинорезистентности. Однако, по данным наших исследований, пероральное использование b-эстрадиола в дозе 2 мг в сутки не ухудшает углеводный обмен и не влияет на инсулинорезистентность.

Эстрогены

Существует два основных метода введения натуральных эстрогенов: пероральный и парентеральный. У этих методов есть два важных отличия (рис. 3).

1. Натуральные эстрогены частично превращаются в эстрон в желудочно-кишечном тракте. Перорально назначенные эстрогены подвергаются первичному метаболизму в печени с образованием биологически неактивных сульфатных форм. Таким образом, для достижения физиологического уровня эстрогенов в органах-мишенях необходимо их назначение в супрафизиологических дозах.

2. Парентерально введенные эстрогены достигают органов-мишеней в меньших дозах, и соответственно уменьшается терапевтический эффект, так как исключается их первичный метаболизм в печени.

Конъюгированные эстрогены (премарин) получают из мочи жеребых кобыл. Они представляют собой смесь нескольких эстрогенных субстанций: эстрона и эквиллина. В США более 30 лет используются конъюгированные эстрогены. В Европе чаще используется эстрадиол, эстрадиола валерат.

Эстриол и эстриола сукцинат дают выраженный кольпотропный эффект и широко используются при урогенитальных расстройствах. Однако эстриол дает слабый системный эффект.

Этинилэстрадиол, входящий в состав оральных контрацептивов, не рекомендуется для ЗГТ в постменопаузе из-за возможных побочных реакций.

При парентеральном назначении эстрогенов используются различные пути введения. Системный эффект достигается при внутримышечном, вагинальном, чрескожном (в виде пластырей) и накожном (в виде мази) введении. Местный эффект достигается при вагинальном введении эстрогеновых препаратов в виде мазей, свечей, колец, пессариев для лечения урогенитальных расстройств.

Прогестагены (гестагены и прогестины)

При длительном непрерывном приеме эстрогенов отмечается увеличение частоты различных типов гиперплазии и даже рака эндометрия. Поэтому в настоящее время при назначении терапии в пери- и постменопаузе является обязательным циклическое добавление к эстрогенам прогестагенов в течение 10-12-14 дней. Назначение натуральных эстрогенов с добавлением прогестагенов позволяет исключить гиперплазию эндометрия. Благодаря гестагенам происходит циклическая секреторная трансформация пролиферирующего эндометрия и, таким образом, обеспечивается его отторжение. Для женщин, находящихся в постменопаузе, оптимальным режимом ЗГТ является непрерывное назначение прогестагенов, что приводит к атрофии эндометрия и отсутствию нежелательных кровотечений отмены.

Установлено, что для снижения частоты гиперплазии эндометрия более важна продолжительность приема прогестагенов, нежели ежедневная доза. Так, добавочный прием гестагенов в течение 7 дней снижает частоту гиперплазии эндометрия до 4%, а в течение 10-12 дней — практически исключает ее. Низкие дозы прогестагенов и циклический их прием позволяют свести к минимуму их отрицательное действие на липопротеиды.

В настоящее время в Европе широко используются четыре прогестагена: норэтистерона ацетат, левоноргестрел, медроксипрогестерона ацетат и дидрогестерон. В результате анализа влияния этих препаратов на метаболизм глюкозы и инсулина дидрогестерон и норэтистерона ацетат признаны практически нейтральными средствами; в то же время установлено, что левоноргестрел и медроксипрогестерона ацетат способствуют развитию инсулинрезистентности. При комбинации с эстрогенами прогестагены могут оказывать то же влияние, что и при монотерапии, однако в этом случае выявляется ряд новых особенностей. Сочетание норэтистерона ацетата с эстрогенами является нейтральным по отношению к показателям углеводного обмена. В противоположность этому комбинации левоноргестрела и медроксипрогестерона ацетата с эстрогенами могут приводить к ухудшению толерантности к углеводам. Однако, по данным отдельных авторов, при лечении больных с СД второго типа не отмечено отрицательного влияния ЗГТ на углеводный обмен при использовании эстроген-гестагенных препаратов, в состав которых входит медроксипрогестерона ацетат, в течение трех месяцев. Вот почему считается, что особую значимость для проведения ЗГТ у больных с климактерическим синдромом на фоне сахарного диабета приобретает именно подбор препарата.

В последние годы на нашем рынке появилось множество современных гормональных препаратов, и для правильного назначения ЗГТ с учетом показаний и противопоказаний от врачей требуется наличие базовых знаний.

Для женщин, больных сахарным диабетом второго типа, в период пери- и пременопаузы препаратами выбора являются трисеквенс и фемостон.

Трисеквенс — трехфазный препарат, имитирующий менструальный цикл женщины в пременопаузальной фазе: 12 дней 17-b-эстрадиола; затем 10 дней 17-b-эстрадиола 2 мг + норэтистерона ацетата 1 мг; затем 6 дней 17-b-эстрадиола 1 мг.

Фемостон — комбинированный двухфазный препарат, содержащий в качестве эстрогенового компонента микронизированный 17-b-эстрадиол, а в качестве гестагенного составляющего — дидрогестерон. Оба компонента химически и биологически идентичны эндогенным половым гормонам женщины.

В фазе постменопаузы для непрерывной комбинированной терапии используется препарат клиогест.

Клиогест является монофазным препаратом и используется у женщин в фазе постменопаузы. В его состав входят 2 мг 17-b-эстрадиола и 1 мг норэтистерона ацетата.

У женщин, перенесших гистерэктомию, а также в сочетании с любым прогестагеновым компонентом при индивидуальном подборе ЗГТ препаратом выбора является эстрофем — эстрогенный препарат, в состав которого входит 17-b-эстрадиол.

Препарат дюфастон выпускается в дозировке 10 мг и является прогестагеном. Препарат применяется для лечения эндометриоза, предменструального синдрома, вторичной аменореи, дисфункциональных маточных кровотечений; его прием не ухудшает инсулинорезистентность. Может использоваться как гестагенный компонент ЗГТ в сочетании с любым эстрогеновым компонентом (при индивидуальном подборе в случае непереносимости женщиной готовых лекарственных форм).

Режимы назначения ЗГТ перечислены ниже.

1. Монотерапия эстрогенами — используется у женщин, перенесших гистерэктомию. Эстрогены назначают прерывистыми курсами по 3-4 недели с 5-7-дневными перерывами. У женщин, страдающих сахарным диабетом второго типа, оптимальным является использование следующих препаратов: эстрофем (17-b-эстрадиол 2 мг) в течение 28 дней; при чрескожном пути введения — дерместрил и климара.

2. Эстрогены в комбинации с гестагенами. У женщин в пери- и пременопаузальной фазах используется циклическая или комбинированная заместительная гормональная терапия.

В клинике ЭНЦ РАМН накоплен большой опыт использования препаратов трисеквенс и клиогест у женщин в возрасте 42-56 лет, страдающих КС на фоне СД II типа. Более 92% больных к концу третьего месяца от начала лечения отмечают исчезновение вазомоторных и эмоционально-психических нарушений, повышение либидо. К этому времени достоверно снижается базальный уровень гликированного гемоглобина (НbA1c) с 8,1±1,4%, до 7,6±1,4%, а снижение массы тела на фоне ЗГТ составляет в среднем 2,2 кг к концу третьего месяца лечения.

Необходимо отметить, что женщины с сахарным диабетом второго типа и гипертриглицеридемией составляют группу риска ИБС. Назначение им алкилированных или конъюгированных форм эстрогенов может способствовать повышению уровня триглицеридов, тогда как 17-b-эстрадиол таким действием не обладает. Эффект эстрогенов также связан со способом их введения: при чрескожном введении, когда отсутствует прохождение препаратов через печень, уровень триглицеридов меняется в меньшей степени, чем при пероральном назначении.

При лечении местных урогенитальных нарушений и для профилактики рецидивирующих инфекций мочеполовых органов у женщин, больных сахарным диабетом второго типа, в постменопаузальной фазе целесообразно использовать препараты, включающие в свой состав эстриол в виде вагинального крема (1 мг/г) и свечей (0,5 мг).

Овестин выпускается в различных формах (таблетки, мазь, вагинальные суппозитории). Активное вещество — эстриол. Не обладает системным эффектом и наиболее удачен при лечении урогенитальных проявлений менопаузального синдрома.

На стабильность показателей гликемии и гликированного гемоглобина (HbA1с), индекса массы тела (ИМТ) при проведении ЗГТ у женщин с сахарным диабетом оказывают влияние и такие факторы, как, во-первых, проведение с женщинами обучающих бесед об особенностях пищевого поведения при СД II типа, необходимости уменьшения в рационе доли жиров животного происхождения и обязательной дозированной физической нагрузке; во-вторых, благотворное влияние оказывает снижение массы тела в результате соблюдения режимов питания и двигательной активности.

По данным отечественной литературы, анализ побочных эффектов, возникающих на фоне ЗГТ у женщин с СД II типа, свидетельствует о низком проценте побочных явлений при сравнении с общей популяцией, что объясняется тщательным обследованием перед проведением ЗГТ у данной категории больных.

Исходя из вышеизложенного, важно отметить, что информация о развитии менопаузы должна быть включена в программу обучения женщин, больных СД II типа. Менопауза ассоциируется со снижением скорости метаболических процессов, в результате чего требуется меньше калорий для поддержания массы тела. Если количество калорий у данной категории женщин не снижено по крайней мере на 20%, то неизбежно повышение массы тела. При отсутствии дозированной физической нагрузки и снижения в рационе больной СД II типа жиров животного происхождения, естественно, очень скоро повышение массы тела приведет к прогрессированию инсулинорезистентности, повышению уровня сахара в крови и увеличению дозы сахаропонижающих препаратов.

По мере того как женщина, страдающая сахарным диабетом, стареет, ЗГТ может предотвратить повышенный риск развития остеопороза, ишемической болезни сердца, купировать проявления климактерического синдрома и урогенитальных нарушений.

Поэтому больным, страдающим климактерическим синдромом на фоне сахарного диабета второго типа, следует рекомендовать проведение заместительной гормональной терапии эстроген-гестагенными препаратами, включающими в свой состав прогестагеновый компонент в виде дидрогестерона, норэтистерона ацетата. При наличии у женщины отягощенного гинекологического анамнеза (миома матки, гиперплазия эндометрия, эндометриоз) целесообразнее использовать препараты, гестагенным компонентом которых является норэтистерона ацетат, так как именно он обладает наибольшей активностью в отношении секреторной трансформации эндометрия.

Выбор режима заместительной гормональной терапии (краткосрочный или долгосрочный) должен определяться индивидуально в каждом конкретном случае, а проведение заместительной гормональной терапии в долгосрочном режиме показано женщинам, владеющим навыками самоконтроля, с нормальной массой тела, в состоянии компенсации или субкомпенсации основного заболевания.

Необходимые исследования перед назначением ЗГТ у женщин с сахарным диабетом второго типа

  • Изучение анамнеза с учетом противопоказаний
  • Исследование гениталий — УЗИ органов малого таза
  • Исследование молочных желез, маммография
  • Онкоцитология
  • Измерение АД, роста, массы тела, факторов коагуляции, уровня холестерина крови
  • Измерение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c)
  • Измерение уровня гликемии в течение суток
  • Консультация окулиста, невропатолога, нефролога

У женщин, которым проводится гормонотерапия каждые три месяца, необходим контроль АД, проведение один раз в год УЗИ гениталий и маммографии, определение уровня гликированного гемоглобина, регулярный самоконтроль уровня гликемии, ИМТ, консультация эндокринолога и офтальмолога, а также целесообразны мини-лекции и групповые беседы о безопасности проводимой ЗГТ

Противопоказания к проведению ЗГТ у женщин с сахарным диабетом второго типа

  • Гормонозависимые опухоли матки и молочных желез
  • Маточные кровотечения неясного генеза
  • Острый тромбофлебит
  • Острая тромбоэмболическая болезнь
  • Тромбоэмболические расстройства, связанные с приемом эстрогенов в анамнезе
  • Почечная и печеночная недостаточность
  • Меланома
  • Менингиома
  • Декомпенсация основного заболевания
  • Выраженность сосудистых осложнений сахарного диабета второго типа (диабетических микроангиопатий — диабетическая ретинопатия, нефропатия; диабетических макроангиопатий — наличие в анамнезе инфарктов миокарда, нарушений мозгового кровообращения)

Требуется осторожность при наличии заболеваний, на течении которых может отразиться задержка жидкости (астма, мигрень, эпилепсия), а также при эндометриозе, бессимптомной миоме матки малых размеров, указаниях на желтуху беременных в анамнезе

Источник: http://www.lvrach.ru/2000/05-06/4526025/

Климактерические препараты при сахарном диабете

Климактерические препараты при сахарном диабете

Комментарии

Имя:*
E-Mail:
Введите код: *
Сплеш караоке в волгораде